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母胎Rh阴性血型不合的孕期监测与处理(一)

作者:输血与临床   来源:输血与临床    发布时间:2016-07-04 16:23   点击率:506    字体大小:【

Rh血型抗原共有5种,即DCcEe。由于D抗原是最早被发现的,且抗原性最强,故临床上将D抗原阳性者称为Rh阳性,无D抗原者称为Rh阴性。

母胎Rh血型不合所致胎儿溶血是由于Rh阴性母体产生了针对Rh阳性胎儿血型抗原的特异性抗体,特异性抗体通过胎盘进入胎儿循环,引起胎儿红细胞破坏,从而发生进行性溶血,可引起胎儿贫血、心力衰竭、水肿,甚至死胎或新生儿死亡等严重后果。

与欧美Rh阴性人群的发生率(10%~30%)比较,中国人群Rh阴性比例约为0.3%。但中国临床医师在此方面的经验尚不足。现总结国际上针对Rh阴性血型不合的临床处理指南及相关文献,以供临床参考。

一、母胎Rh阴性血型不合的发生及预防

1. RhD)同种免疫发生的原因:母胎Rh阴性血型不合是由RhD)同种免疫导致的。研究表明,孕期未注射RhD)免疫球蛋白的Rh阴性孕妇如分娩Rh阳性新生儿,则有16%会发生同种免疫,其中2%在分娩时发生,7%在产后6个月内发生;其余7%虽然被致敏,但由于致敏太微弱而不能检测到抗体,当再次妊娠RhD)阳性的胎儿时,则会显现出来。接近90%的同种免疫发生在分娩时的母胎输血,而10%是由于产前自发母胎输血,绝大多数发生在孕晚期。导致发生同种免疫的Rh阳性血量非常少,母胎输血仅需不到0.1ml即可发生。其他发生在早孕期和中孕期的事件,如人工流产、自然流产、先兆流产、异位妊娠等,或其他破坏绒毛膜蜕膜间隙的临床操作,如绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺和脐静脉穿刺等,均可引起RhD)同种免疫的发生。孕晚期外倒转术无论成功与否,均可引起母胎输血,亦可引起RhD)同种免疫的发生。

 2.母胎Rh阴性血型不合的预防:30多年前,在欧美国家,母胎Rh阴性血型不合导致的胎儿及新生儿疾病是较常见的问题。1968年,随着产后广泛应用抗D免疫球蛋白,即非致敏Rh阴性孕妇分娩后72 h内注射合适剂量的抗D抗体,减少了约90%RhD)同种免疫及随后发生的Rh相关的胎儿和新生儿溶血等问题。28~29孕周预防性应用Rh免疫球蛋白,可将孕晚期RhD)同种免疫发生率从2%降至0.1%,将随后发生的Rh相关胎儿和新生儿问题阻断率从95%升高至99%,使RhD)相关新生儿病死率从1969年前的46/10万降至1990年的1.6/10万。美国国家卫生统计中心2003年报告,发生Rh阴性血型不合同种免疫发生率为6.8/1 000例活产儿。产前宫内输血技术的实施和受累胎儿适时终止妊娠,均提高了新生儿存活率。宫内输血技术使单纯严重贫血胎儿的存活率提高到90%以上,而贫血合并水肿胎儿的存活率也达到70%。但需要注意的是,以上数据均来自发达国家,而发展中国家尚缺乏广泛应用抗D免疫球蛋白的经验。故Rh阴性血型不合导致的胎儿及新生儿问题仍较突出,且缺乏相关的统计数据。

 RhD)同种免疫一旦发生,使用抗D免疫球蛋白无效。故Rh阴性孕妇一旦妊娠Rh阳性胎儿,如存在发生母胎输血的风险,即可应用抗D免疫球蛋白。罕见情况下,已经致敏的女性在再次妊娠的孕早期间接Coomb's试验阴性,前次妊娠原发免疫反应已发生,在本次妊娠后期可能产生抗D免疫球蛋白,孕妇注射抗D免疫球蛋白不能预防此类免疫反应。

二、母胎Rh阴性血型不合孕期合理监测策略

 美国母胎医学学会2015年发布了胎儿贫血的诊断与处理临床指南,提出孕期红细胞同种免疫的临床处理流程(图1),需要特别注意以下4个问题。

1.判断Rh阴性孕妇是否致敏:所有Rh阴性孕妇首次就诊时,均应行间接Coomb's试验,筛查有无抗D抗体。如果抗体阳性,则孕妇已经致敏;如果为阴性,则未致敏。根据既往妊娠时胎儿是否出现溶血,可分为首次致敏和再次致敏。大多数首次致敏的孕妇,孕期只需定期监测抗体水平,如滴度超过临界值,建议监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(middlecerebral artery peak systolic velocityMCA-PSV)。而对再次致敏者,本次妊娠胎儿的受累程度较前次妊娠有加重的趋势,更可能需要宫内干预。且再次致敏的孕妇的抗体滴度不足以评估病情程度及胎儿溶血风险,故孕期不建议检查抗体滴度。

 2.孕妇血清间接Coomb's试验的意义和临界值的确定:初次与再次致敏的Rh阴性孕妇的孕期处理不同。初次致敏病情通常较轻,而再次致敏者每次妊娠均加重。间接Coomb's试验仅用于初次致敏孕妇的病情监测,且仅为筛查性试验,即检查胎儿是否存在溶血风险,而不是借此方法诊断已经发生的溶血,或预测溶血是否将出现进展。在临界值以下时,仍有发生轻到重度贫血的风险,但发生严重胎儿溶血性贫血机会很小。目前各机构实验室间的方法学不同,故均应建立本单位的临界值,大多数中心的临界值为18~32)。初次致敏者,20孕周后只要滴度在临界值以下,就可隔2~4周重复测定抗体滴度。如果达到或超过临界值,通常有2种选择,其一是行胎儿游离DNA检测Rh血型,或行羊膜腔穿刺,以明确胎儿Rh基因型;其二是行超声评价胎儿MCA-PSV

 3.孕妇血清间接Coomb's试验阳性者的后续处理:欧美国家人群中Rh阴性比例较高,相关研究较为深入。当初次致敏孕妇行间接Coomb's试验阳性,即建议先行胎儿父亲Rh基因型检查。如父亲亦为血型Rh阴性时,因Rh血型系统已明确为单基因隐性遗传,即基因型为dd,故胎儿血型亦可推断为Rh阴性,不存在母胎Rh阴性血型不合的风险,临床无需监测。如胎儿父亲为Rh阳性纯合子,即基因型为DD,即故胎儿血型亦可推断为Rh阳性,存在发生母胎Rh阴性血型不合的风险,而建议动态监测胎儿MCA-PSV。如测定胎儿父亲Rh基因型相对困难,则建议行胎儿游离DNA测定血型,或行羊膜腔穿刺检测胎儿Rh基因型,同时告知介入性操作有致敏的可能,术后应给予Rh免疫球蛋白。来自美国的一项研究发现,非致敏Rh阴性母体血清游离DNA测定胎儿RhD)基因型的敏感性达97.2%,特异性达96.8%。由于我国目前尚未普及母体血清游离DNA测定胎儿RhD)基因型技术,故孕期初次致敏,且间接Coomb's试验阳性者,应首先检测胎儿父亲的血型。如胎儿父亲的血型为Rh阴性,则孕期无需特殊处理;如为Rh阳性,则不除外胎儿血型为Rh阴性,建议行胎儿超声测量MCA-PSV

 4.孕期胎儿超声测量MCA-PSV对母胎Rh阴性血型不合的意义:2000年,Mari等首次报道,应用无创性超声多普勒技术测量MCA-PSV以检测非水肿胎儿中、重度贫血,敏感性为100%,假阳性率为12%2009年的一项meta分析评价了MCA-PSV对胎儿贫血的诊断价值发现,MCA-PSV诊断胎儿重度贫血的敏感性为75.5%,特异为90.8%;通过监测MCA-PSV的变化趋势,可以将假阳性率控制在5%以内。2005年的一项研究评价了MCA-PSV在同一操作者和不同操作者之间的稳定性,结果发现,于颈内动脉分出大脑中动脉后2mm测量MCA-PSV,其结果具有最佳稳定性。由于MCA-PSV≥1.5中位数倍数(multiple ofmedianMoM)时应直接行介入性操作,故在临床决定前,需要对超声医师进行合理培训,推荐不同的超声医师同时对高危孕妇进行MCA-PSV测量。

 基于临床经验,美国母胎医学学会在其2015年公布的指南中,提出了规范测量MCA-PSV的步骤,包括:

 1)胎儿休息一段时间之后,需要取蝶骨水平过胎儿头部横切面;

2)彩色多普勒显示Willis环;

3)选择临近探头侧的MCA区域进行测量;

4)需要显示MCA的整体长度;

5)放大MCA-PSV,使MCA占据屏幕图像大小的50%

6MCA-PSV测量段需要紧邻颈内动脉发出大脑中动脉处;

7)理想状态下,血流方向和超声束方向应尽可能平行于动脉的整体长度;

8)显示MCA流速波形,并测量PSV的最高点。

 一般建议在胎儿安静状态下(无呼吸和运动)测量,至少重复测量3次,并取最高流速作为临床参考。如果血流方向和超声束的方向无法平行,建议调整角度后再次测量。

 针对开始测量MCA-PSV的时机和测量频率等问题,目前尚无定论。但由于孕周过小,脐静脉穿刺或胎儿宫内输血困难,故通常建议自18~20孕周起测量MCA-PSV,进入围产期后建议每周复查。对于MCA-PSV偏高或超声有异常提示者,建议增加MCA-PSV的测量频率。

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